Előzmények. Mivel a szisztémás sclerosis (SSc) terápiás lehetőségei leginkább a szövődmények kezelésére korlátozódnak, a patológiás fibrózis gátlása, ezáltal a betegség progressziójának megállítása komoly kihívást jelent. Korábbi tanulmányunk során egymást követő hat extracorporális fotoferezis (ECP) cikluson átesett betegek esetében írtunk le klinikai javulást. Bár a terápia hatékonysága egyre szélesebb körben bizonyított, azonban még koránt sincs konszenzus a terápia alkalmazásának és ismétléseinek ideális időpontjában és a kezelési ciklusok gyakoriságában. Korábbi vizsgálataink folyatatásaként ezért célul tűztük ki, hogy az ECP-kezelt betegek ismételt bevonásával újabb terápiás sorozatokba tanulmányozzuk a kezelés hosszabb távú hatásait, illetve a betegek nyomon követése által megvizsgáljuk a kezelések által elért állapotjavulás tartósságát.

Módszerek. Tanulmányunkba 9 SSc-ben szenvedő beteget vontunk be, akik fejenként összesen 12 terápiás ciklusban (összesen 24 ECP kezelésben) részesültek. Klinikai állapotuk nyomon követése során módosított Rodnan-féle bőrpontszám (MRSS) meghatározással és ultrahangos vizsgálattal tanulmányoztuk a bőrérintettség alakulását, illetve széleskörű vizsgálatokkal meghatároztuk a belső szervi manifesztációk meglétét, és azok változását. Hat beteg esetében laboratóriumi vizsgálatok céljából minden egyes terápiás ciklus előtti napon vérvételek történtek. Laboratóriumi kontrollként 16 egészséges személy vérmintája szolgált. A kutatásaink során áramlási citometriával meghatároztuk a perifériás NK, NKT, Th1, Th2, Tr1, CD4+CD25bright Treg populációkat, illetve a T sejtek CD69 és HLA-DR expresszióját. Az autoantitestek kimutatása ELISA technikával, a komplement szintek mérése nefelometriával történt.

Eredmények. Az ECP terápia első hat ciklusát követően is további javulást tapasztaltunk a kezelések során a betegek MRSS értékeiben, melyet alátámasztanak az ultrahangos vizsgálati eredmények is. A fotoferezis kezelések hatására a Tr1 és CD4+CD25brigth Treg sejtek értékei megemelkedtek, azonban a Tr1 esetében a sejtarány az első hat kezelési ciklust követően nem érte el az egészséges kontrollok értékeit, csak a kezelés további folytatásának hatására.  A perifériás Th17 sejtek aránya csökkenést mutatott. A kezelések során a többi sejttípus, illetve a korai (CD69+) és késői (HLA-DR+) aktivált T limfociták nem mutattak szignifikáns változást. A terápia befejezését követő 6. hónapban nem tapasztaltunk romlást, vagy változást a betegek klinikai állapotában, illetve laboratóriumi paramétereiben.

Következtetések. Megfigyeléseink alapján az első 6 ciklus során tapasztalható eredményesség esetén megfontolandó a kezelés megszakítás nélküli folytatása, mellyel a klinikai tünetek további javulása és a Tr1 sejtarányok teljes normalizálódása érhető el. Eddigi eredményeink alapján a terápia általi állapotjavulás tartóssága valószínűleg évben, illetve években mérhető.

A kutatás a TÁMOP 4.2.4.A/2-11-1-2012-0001 azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program – Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése konvergencia program című kiemelt projekt keretében zajlott. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg.

2009 óta több mint ötven sclerodermás beteg részesült fotoferezis terápiában Klinikánkon. Vizsgálataink alátámasztották a kezelés hatására bekövetkező állapotjavulást: a betegek bőrtüneteinek súlyosságát jelző bőrpontszám jelentősen csökkent, és nőtt az érintett ízületek mozgásterjedelme. A kezelésben részesültek szájnyitási képessége, illetve mimikai funkciói is javultak. A bőrérintettség objektív megítélése céljából ultrahangos vizsgálat segítségével is nyomon követtük a betegek bőrvastagságának alakulását, mely a terápia során fokozatos csökkenést mutatott.

Szájnyitási képesség fotoferezis kezelés előtt és után

De milyen immunológiai folyamatok is állnak a klinikai állapotjavulás hátterében? Erre a kérdésre ma még nehéz lenne pontos választ adni. Annyi bizonyos, hogy nem csupán az autoreaktív sejtek testen kívüli elpusztítása az egyedüli mechanizmus, ugyanis egy-egy kezelési ciklus során olyan kis mennyiségű sejtet érint a közvetlen kezelés, hogy ezzel az elmélettel közel sem lehet megválaszolni a kérdést. Kutatásaink alapján a kezelés fő hatásmechanizmusa az immunrendszer szabályozásában kulcsszerepet játszó regulatív sejtek aktiválása, továbbá a gyulladásos sejttermékek és a fokozott kötőszövetesedést okozó anyagok termelődésének csökkentése. A fotoferezis kezelések legfőbb előnye a többi immunszuppresszív, illetve immunmoduláns terápiával szemben a biztonságos alkalmazása. Ez idáig egyik kezelt betegünknél sem jelentkezett érdemi mellékhatás a kezelést követő néhány napig tartó enyhe fényérzékenység, illetve az esetleg fellépő, hamar stabilizálódó vérnyomás ingadozáson túl. Ráadásul a kezelés során nem kell számolnunk a fertőzések, illetve tumorok kialakulásának nagyobb rizikójával. Bár a fotoferezis terápia valószínűleg a már korábban kifejlődött szervi érintettségre csak mérsékelt hatással lehet, az időben megkezdett kezelések jelentősen hozzájárulhatnak a betegség előrehaladásának gátlásához, illetve a betegek életminőségének javításához. 

A „Tüdőgyógyászati, Allergológiai és Immunológiai Megbetegedések” (TAIM) Nemzetközi Alapítványa 2013. augusztus 23-án és 24-én tartotta a XI. Tudományos Továbbképző Fórumát.

Én magam "A FOTOFEREZIS KLINIKAI ÉS IMMUNOLÓGIAI HATÁSAI SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN" címmel tartottam meg előadásomat a konferencián.

Mi sem lenne aktuálisabb, mint egy tikkasztó nyári napon az ultraviola, leánykori nevén ibolyántúli sugárzás káros hatásairól írni. A napégésről, öregedésről, bőrrákról, de még a különféle napfény allergiákról is számos helyről lehet informálódni, a nyári uborkaszezonban szinte minden újság leporolja a témát, jó tanácsokat osztogatva. Azonban, mint minden éremnek, e „gyilkos” sugárzásnak is két oldala van, előnyei azonban jócskán alul vannak értékelve.

Az UV sugarak felfedezése Johann Wilhelm Ritter (1776-1810) német tudós-filozófushoz kötődik, aki rövid, de fordulatos életet élt. Volt vegyésztanonc egy patikában, medikus a jénai egyetemen, kutató kémikus, sőt a német romantikus mozgalom egyik fő filozófusa is, aki személyes kapcsolatot tartott Goethével és Herderrel is. (Herder nemzetünk emlékezetébe a magyar nyelv eltűnését vizionáló rosszízű jóslatával véste be magát.) Miután 1801-ben Ritter olvasott az infravörös sugarak felfedezéséről, bizonyos volt benne, hogy a természetben lévő egység és szimmetria miatt a látható fény másik határától is létezik láthatatlan sugárzás. Emiatt megismételte az olvasott kísérletet, kissé módosítva rajta, és kimutatta, hogy a napfény különböző színtartományaiban az ibolya fölött is létezik sugárzás. Az UV sugaraknak köszönhető a szép barna bőr, azonban előnyös biológiai hatásai közül leginkább a D-vitamin képződésének elősegítése emelkedik ki, mely elengedhetetlen az egészséges csontozathoz. Mindennapi életünkben is felhasználjuk az UV sugarakat: fertőtlenítésre, sterilizálásra, rovarirtásra, sőt bankjegyhamisítás ellen is.

Az UV sugarakat gyógyászati céllal szélesebb körben elsőként a bőrgyógyászok alkalmazták bőrbetegségek, elsősorban a pikkelysömör fényterápiája során. Fényérzékenyítő vegyületet tartalmazó tabletta, vagy krém alkalmazását követő fényfürdőzés hatékonyan csökkenti a bőrtünetek súlyosságát. Ez az eljárás azonban az emberi szervezetbe/szervezetre közvetlenül juttatja a fényérzékenyítő vegyületet. A technika továbbfejlesztésével később lehetővé vált az emberi vér gépen való átáramoltatása során kinyert fehérvérsejtek testen kívüli kezelése és besugarazása, az ún. fotoferezis technika. Az eljárás során a betegek véréből fehérvérsejtekben gazdag plazmát különítünk el, majd ezt követően az így nyert sejteket a szervezeten kívül 8-metoxi-pszoralennel, egy fényérzékenyítő vegyülettel kezeljük. Végezetül, UV besugárzást követően visszaadjuk e sejteket a betegek vérkeringésébe. Az UV sugárzás hatására a felhasznált vegyület aktivált állapotba kerül, és károsítja a sejtmagot, ami a fehérvérsejtek programozott sejthalálához (tulajdonképpen szándékos öngyilkosságához) vezet. Összességében az immunológiai tolerancia felerősítésével és egyéb komplex mechanizmusok által a fotoferezis a kóros immunfolyamatok csökkenéséhez vezet. Kisebb tanulmányok a fotoferezis ígéretes hatásaira utaltak egyes autoimmun betegségekben, köztük rheumatoid arthritisben, szisztémás lupus erythematosusban és sclerosis multiplexben is, habár a tudomány mind a mai napig adós e megfigyelések egyértelmű megerősítésével.

A fotoferezis kezelés során a vörösvérsejteket egyből visszaadjuk a keringésbe, míg a fehérvérsejtekhez fényérzékenyítő vegyületet adunk, besugarazzuk őket, s mindezeket követően juttatjuk vissza a keringésbe

Szisztémás sclerosis, más néven scleroderma betegség neve két görög eredetű szó: sclero (kemény) és derma (bőr) összetételéből származik, és nevéhez híven az egyik legszembetűnőbb elváltozás a bőr megvastagodása. A fennmaradt írott emlékeink alapján már Hippokratész is találkozott a bőr sclerodermához hasonló elváltozásával. Mivel azonban az autoimmun gyulladásban és fokozott kötőszövet képződésben a bőr mellett egyes belső szervek is érintettek lehetnek, így a scleroderma súlyos, akár életet veszélyeztető állapothoz is vezethet kezeletlen esetekben. 

A betegség legjellemzőbb klinikai tünete az ujjak bőrének vastagabbá, feszesebbé és nehezen elemelhetővé válása, a sclerodactylia kialakulása. A sclerodermás bőrelváltozások jelen lehetnek az acralis részeken, legfőképpen a füleken, az orron és a periorális területen, mely utóbbi a szájnyitási és mimikai képességek csökkenésével jár.

A betegség általában a 40-es életévekben kezdődik, és elsősorban a nőket érinti. A betegségnek klinikailag két formáját különböztetjük meg: a limitált cutan és a súlyosabb diffúz cutan formát. A diffúz cutan SSc-re a bőr kiterjedtebb érintettsége és a belső szervek gyors és progresszív fibrózisa jellemző. Mivel a terápiás lehetőségek főleg a komplikációk kezelésére korlátozódnak, a betegség diffúz cutan formájában szenvedőknek a legrosszabb a halálozási mutatója az autoimmun kötőszöveti megbetegedések viszonylatában. A halálozási okok között a légzőrendszert érintő elváltozások a legjelentősebbek, interstitiális alveolitis, pulmonális fibrózis, illetve pulmonális arteriális hypertonia (PAH) fejlődhet ki.

Bár még nem tisztázott teljes mértékben a betegség patogenezise, a kórfolyamat három alapvető lépése egyértelműen meghatározható: az endotheliális eltérések megjelenése, a patológiás immunreakció és az érintett szövetek fibrózisa. Az SSc-ben megnyilvánuló immundiszfunkció intenzív kutatások témája. Korábbi tanulmányok a T-helper (Th)1 és Th2 citokin profil Th2 irányú eltolódásának szerepét vetették fel a fibrotikus folyamatok beindításában, ugyanis az interleukin (IL)-4 citokin emelkedett szintje a transzformáló növekedési faktor (TGF)-béta fokozott termelődését váltja ki, mely a fibroblasztok proliferációjához és fokozott kollagénszintézishez vezet. Az IL-17 termelő Th17 sejtek fontos szerepet játszanak az autoimmun folyamatokban, és újabb vizsgálatok magasabb perifériás Th17 sejtarányról és emelkedett IL-17 citokin szintekről számoltak be SSc-ben. A Th17 sejtek szintén képesek a TGF-béta fokozott szintézisének, illetve a fibroblasztok proliferációjának kiváltására, mely tulajdonságuk felveti a központi szerepüket a betegség patogenezisében. A CD4+ CD25+ Treg sejteket célzó vizsgálatok a betegségben egymásnak ellentmondó eredményeket hoztak. Míg egyes munkacsoportok emelkedett, addig mások (ahogyan mi is) csökkent CD4+ CD25+ Treg sejtszámokat tapasztaltak az SSc betegek perifériás vérében.

A Közigazgatási és Igazságügyi Hivatal által a TÁMOP 4.2.4 A/2-11-1-2012-001 Nemzeti Kiválóság Program keretében ítélik oda a Magyary Zoltán posztdoktori ösztöndíjat.

De ki is Magyary Zoltán? Íme egy rövid áttekintés életéről:

Magyary Zoltán katonatiszti családban született Tatán 1888. június 10-én. A piaristáknál folytatott középiskolai tanulmányait követően a Budapesti Tudományegyetemen szerzett államtudományi oklevelet (1910), majd jogtudományi (1912) doktorátust. Pályájának első fele 1910-1930 között a Vallás- és Közoktatásügyi Minisztériumhoz és a Kleb elsberg Kuno által irányított tudománypolitikához kapcsolódik. 1927-ben magántanári habilitációt szerzett. 1930-ban a Pázmány Péter Tudományegyetem Közjogi és Közigazgatásjog Tanszékének vezetője lett, majd majd ezt követően rendes tanárrá nevezték ki. 1931-ben közigazgatási kormánybiztosi megbízatást kapott. Nevéhez fűződik a Magyar Közigazgatási Intézet megalapítása, amelyet igazgatóként vezetett. Ekkorra már nemzetközi hírű közigazgatás-tudós volt, aki angol, francia és német nyelven igen magas szinten beszélt. Feleségével, dr. Techert Margit filozófussal a szovjet front elől menekülve 1944-ben Tatára, majd Héregre az erdészházba költöztek. 1945. március 24-én az átvonuló szovjet csapatoktól elszenvedett atrocitások hatására az önkéntes halált választották. Héregen, az erdészház előtti tisztáson kopjafa és ismertető tábla emlékezik meg róluk, sírjuk ma Tatán, a Környei utcai temetőben található.

Kedves Érdeklődő!

E blogon közzétett információk a kutatásaimról szólnak, és elsősorban a „Magyary Zoltán Posztdoktori Ösztöndíj  a konvergencia régiókban” projekt által támogatott munkámhoz kapcsolódnak, melynek témája a fotoferezis kezelés alkalmazása szisztémás sclerosis betegségben.

A blog célja, hogy segítse a kutatás során szerzett eredmények hasznosítását, információkkal szolgáljon a hallgatóknak, orvosoknak, kutatóknak és betegeknek, az autoimmun betegségek iránt érdeklődőknek. Célja továbbá, hogy lehetőséget nyújtson a témában kapcsolatteremtésre, a tapasztalatok megvitatásra és kérdések felvetésére.

Vágjunk is bele...